Inflamación y farmacología de la inflamacion

Inflamación

 

Es la respuesta predominante local del organismo vivo a una agresión cuyo objetivo primordial es destruir a los agentes patógenos. La respuesta inflamatoria se origina cuando un agente patógeno (físico, químico, biológico) compromete a un tejido vascularizado y desencadena cambios vasculares y tisulares inducidos por moléculas sintetizadas por células del sistema inmunológico o de otros sistemas, como el de la coagulación, las cininas y el complemento.Este proceso es una reacción de la microcirculación, caracterizada por el desplazamiento de liquido y leucocitos de la sangre hacia los compartimientos extravasculares. El proceso inflamatorio también puedes acompañarse de signos extrafocales (linfadenopatia dolorosa, fiebre y astenia) y datos hematológicos (leucocitosis, neutrofilia e incremento en la velocidad de sedimentación).

El proceso inflamatorio se va a desarrollar en 3 fases:

• Respuesta inflamatoria inmediata.

Amplificación de la respuesta inicial por la acción de mediadores químicos que aceleran la reacción vascular

• Reparación de los tejidos.

Se conoce como foco inflamatorio el espacio donde tiene lugar los acontecimientos más importantes del proceso inflamatorio, que es el sitio donde se produjo la lesión. Este foco está constituido por exudado, constituyentes celulares del tejido conectivo y constituyentes celulares de la sangre.

Las causas de la respuesta inflamatoria son múltiples tanto en su origen como en su evolución y con frecuencia actúan de manera combinada. La respuesta inflamatoria dependerá de la cantidad de daño, patogenicidad y duración de la agresión.

Agentes principales que provocan una respuesta inflamatoria.

1. Agente físicos: traumatismos, radiaciones, frio y calor extremo.
2. Agente químicos: venenos, toxinas, ácidos y fármacos.
3. Agente biológico: bacterias, virus, parásitos y hongos.

Alteraciones vasculares: producidas por isquemia.

Reacción antígeno-anticuerpo: fenómenos de hipersensibilidad, autoinmunidad y rechazo de injertos.

Reacción a cuerpo extraño: cicatrización y reparación.

Manifestaciones locales de la inflamación

Corresponden a fenómenos tisulares observables clínicamente (signos cardinales, los cuales corresponden:

• Rubor: Provocado por una vasoconstricción pasajera, seguida inmediatamente de vasodilatación, hiperemia y extravasación de eritrocitos.

• Calor: consiste en el aumento de la temperatura de la zona afectada y es consecuencia de la vasodilatación y del aumento del consumo local de oxigeno.

• Tumor: aumento de volumen de la zona afectada, como resultado de la acumulación de liquido proveniente de los vasos.

• Dolor: Ante la presencia de daño, se estimulan los receptores del dolor, que son terminaciones nerviosas conocidas como nocieceptores.  Estos receptores del dolor generan impulsos que son transmitidos por los nervios periféricos de la medula o el tallo cerebral hasta alas áreas receptoras especificas del cerebro.

• Perdida de la función: Está asociada a lesiones de terminaciones nerviosas y trastornos locales metabólicos.

Triple respuesta de Lewis.

Reacción inicial: Es inmediata y consiste en la presencia de una zona roja mate, provocada por liberación de histamina y ocasionada por vasodilatación inmediata.

Fase precoz: puede durar de 3 a 10 min existe una vasodilatación periférica y eritema caracterizado por un color rojo intenso y es una vasodilatación de origen neurógena.

Fase tardía: Dura de 30 min a 4h y se caracteriza por tumefacción con palidez, microscópicamente se observa presencia de exudado, provocado por la liberación de mediadores químicos.

Manifestaciones sistémicas de la inflamación.

La mayoría de las manifestaciones sistémicas son consecuencia de la acción de citosinas proinflamatorias, como la IL-1, IL6 y el factor de necrosis tumoral. Las principales manifestaciones son fiebre, perdida de peso y somnolencia.

La fiebre consiste en un incremento en la temperatura corporal, inducida por citosinas proinflamatorias dotadas de una propiedad conocida como pirógeno endógeno. Las principales son la IL 1 y el FNT, que actúan sobre determinadas neuronas situadas alrededor de los ventrículos cerebrales, propiciando la síntesis de postaglandinas, que se difunden en el centro termorregulador hipotalámico, donde activan los mecanismo de termogénesis con la consiguiente elevación de la temperatura corporal. La fiebre forma parte de la respuesta del organimos frente a diversos procesos principalmente de tipo infeccioso y puede presentar diferentes patrones: fiebre continua, fiebre intermitente, fiebre en agujas.

La pérdida de peso se debe a un aumento en el gasto energético y la somnolencia reduce la demanda de energía.

Reacciones Hematologicas de la inflamación.

Estas reacciones son:

Leucocitosis neutrofilica: que consiste en un aumento de leucocitos circulantes a expensas de los granulocitos neutrófilos y de precursores de los granulocitos.

Trombocitosis: debido a un estímulo de trombopoyesis inducida por la IL-6

Células que participan en el proceso inflamatorio.

Patogenia de la respuesta inflamatoria.

La respuesta inflamatoria se puede dividir en aguda y crónica. Los signos de la respuesta inflamatoria son inducidos por:

Cambios Hemodinamicos.

Estos cambios se presentan precozmente tras la agresión y dependiendo de ella, se desarrollan a velocidad variable.

Vasoconstricción.

Consiste en un periodo inconstante y transitorio de constriccion de las arteriolas.

Vasodiltacion.

Se presenta en las arteriolas y luego da lugar a la apertura de nuevos lechos capilares en la zona lesionada. El incremento del flujo vascular es la causa del calor y enrojecimiento; a su vez, los vasos dilatados pueden aumentar la presión hidrostática y provocar la salida de liquido escaso en proteínas al espacio extravascular, liquido denominado trasudado, el cual es transitorio y es sustituido posteriormente por exudado.

Aumento de la permeabilidad.

Es el tercer acontecimiento y ocurre en la microcirculación con escape de líquido, debido a una menor velocidad de la circulación, la cual da lugar a la acumulación del líquido extravascular rico en proteínas (exudado) de manera que se rompe el equilibrio entre las sustancias de la sangre y los tejidos.

Alteración de la permeabilidad vascular.

El incremento de la permeabilidad vascular con la salida de exudado de la microcirculación es la principal característica de la inflamación aguda y se manifiesta clínicamente como edema.

El incremento de la permeabilidad vascular puede presentar tres tipos de reacción:

• Reaccion transitoria: provocada por la histamina, que se presenta inmediata a la agresión y desaparece dentro de los 15 y 30 min; esta reaacion ocurre en agresiones leves.
• Reacción inmeidata: Se presentan en lesiones graves generealmente asociadas a necrosis de las células endoteliales, encontrándose involucradas arteriolas, vénulas y capilares, el incremento de la permeabilidad parece ser la lesión directa producida por el agente lesivo y la reacción se mantiene entre uno o varios días.
• Reaccion tardia y prolongada: Afecta a vénulas y capilares y que se presenta en reacciones de hipersensibilidad tardia, por toxinas bacterianas y en lesiones por radiación.

Fenómenos celulares.

Marginacion.

En la sangre que fluye con normalidad dentro de las vénulas, los eritrocitos se limitan a una columna central y los leucocitos se localizan en la periferia. En inflamación, el flujo se retrasa, reduciéndose las fuerzas de cizallamiento de la pared y más leucocitos se localizan en la periferia. Este proceso de redistribución es conocido como marginación.

Rodamiento.

Consiste en el proceso mediante los leucitos PMN ruedan sobre la superficie endotelial y se fijan al endoteio de los vasos de manera transitoria.

Adherencia.

Este fenómeno se realiza por la interacción entre las moléculas de adhesión y sus receptores, asi como entre las quimiocinas secretadas por las células endoteliales y su receptor leucocitario, los cuales activan los leucocitos y al activarse expresan en su membrana otras moléculas de adhesión denominadas integrinas B.

Consiste en el paso de los leucocitos PMN a través de las uniones intercelulares. Algunas interacciones moleculares favorecen la extravasación leucocitaria.

Quimiotaxis.

La quimiotaxis es la migración de los leucocitos hacia los sitios de infección o lesión a lo largo de un gradiente químico.

La quimiotaxis supone la fijación de agentes quimiotácticos a receptores específicos situados sobre los leucocitos y la producción de segundos mensajeros.

Fagocitosis.

Es la consecuencia de la actividad focal de los leucocitos y consiste en el englobamiento y destrucción de partículas animadas por los leucocitos PMN y los macrófagos. Su función entraña mas o menos seis fases:

Reconomiento y adherencia.

Para que los agentes patógenos sean reconocidos se necesita una serie de proteínas serias denomidas oponinas. Estas partículas son reconocidas por receptores situados en la superficie de neutrófilos y macrófagos. 

Englobamiento.

Una vez reconocidas las partículas por fagocitosis, el neutrófilo emite extensiones citoplasmáticas que rodean y atrapan la partícula hasta que queda enclaustrada dentro de un fagosoma formado por la membrana celular.

Degradacion.

Se han descritos 2:

El primero consiste en una vez descargados los granulos lisosomicos al fagolisosoma, se requiere una fuente poderosa de energía que la celula consigue mediante la utilización activa de oxigeno, el cual es transformado en H2O y este es el agente activo en la destrucción bacteriana.

En el segundo caso, la degradación independiente de oxigeno se basa en la acidificación del pH hasta el nivel incompatible con la vida bacteriana y en la capacidad destructiva de otros productos leucocitarios.

Mediadores químicos de la inflamación.

Histamina.

Es un vasodilatador  ya que promueve la síntesis en el endotelio vascular de factores relajantes de las fibras musculares lisa, también aumenta la permeabilidad vascular.

Serotonina.

Es otra amina vasoactiva localizada principalmente en los corpúsculos granulares densos delas plaquetas y en las células cebadas. Su liberación se activa por el factor activador de plaquetas (PAF) y su función es inducir la vasodilatación y aumentar la permeabilidad igual que la histamina.

Mediadores químicos regulados por el factor NFkB

Eicosanoides.

Los eicosanoides o icosanoides son un grupo de moléculas de carácter lipídico originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que se encuentran en los fosfolípidos de las membranas celularesde neutrófilos, células cebadas, monocitos y otras células.

Las protaflandinas PGE2, PGI2 Y PGD producen vasodilatación, fiebre y dolor, mientras que los tromboxanos A2 provocan agregación plaquetariay vasoconstricción.

Los leucotrienos C4, D4 y E4 incrememntan las permeablidad vascular y ejercen quimiotactica e inducen la contracción del musculo liso extravascular.

Citocinas.

Son polipéptidos sintetizados por linfocitos y macrófagos activos, se producen durante la respuesta inmune e inflamatoria. Las podemos agrupar de esta forma:

Citocinas que regulan la función de los linfocitos por ejemplo: IL2 estimula la proliferación y el factor transformador de crecimiento beta que inhibe el crecimiento de linfocitos.

Citocinas involucradas en la inmunidad innata como TNF e IL1.

Citocinas que activan a las macrófagos durante la rspuesta inmune celular, como el interderon gamma y la IL12.

Quimiocinas con actividad quimitactica para leucocitos.

Citocinas que estimulan la hemopoyesis, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos y la IL3.

Las citocinas proinflmamatorias son principalmente IL1, IL6, FNT alfa y la IL8.

Sistema de complemento.

Para que el complemento lleve a cabo sus funciones es necesario la formación y activación de las proteasas C3 y C5 convertasas. Se conocen tres rutas para la activación de C3 convertasa: la vía clásica, la alternativa y la de las lectinas. En las distintas rutas de activación se originan péptidos que también participan en la inflamación. La vía de las lectinas y la vía clásica se inician con el reconocimiento de moléculas extrañas, proteínas o carbohidratos, en la superficie de los agentes patógenos.

• Vía clásica. Se activa cuando la Fc de la inmunoglobulina ImG o alguna subclase de la IgG se pone en contacto con C1q, primer componente del sistema de complemento.
• Via alterna: se activa al unirseel complejoque forma el fragmento C3b de complento y el factor con componentes como endotoxinas bacterianas, liposacaridos de bacterias gramnegativas y peptidoglucanos de bacterias grampositivas.
• Via de la lectina: inicia por la interaccion de carbohidratos exclusivos de microorganimos con una molecula denominada lectina de unión a la manosa, cuya estructura es similar a la de C1q.

Sistema de coagulación.

Consta de una serie de proteínas plamaticas que pueden ser activadas por el factor de Hageman, el paso final es la conversión de fibrogeno en fibrina por la acción de la trombina.

Sistema de las cininas.

Es un grupo de sustancias activas que provocan una reaacion en cadena y es desencadenado por la activación superficial del factor de Hageman; este sistema da lugar finalmente, a la liberación de un nanopeptido casoactivo, la bradicina, que es un potente agenet que incrementa la permeabilidad vascular y estimula la contracción del musuculo liso y la dilatación de los vasos sanguíneos.

Sistema fibrinolitico.

Es un activador del sistema de las bradicinas al activar el plaminogeno o calivreina. Es importante en la lisis de coagulos de fibrina, fenómeno observado en la cicatrizacion.

Evolución del foco inflamatorio.

Resolución: consiste en el restablecimiento de la normalidad tisular y funcional-, es importante mencionar que para que exista una resolución se requieren organización y restablecimiento de la permeabilidad vascular, cese de la migración leucocitaria, apoptosis de los leucocitos PMN extravasados y eliminación de los mediadores químicos; entonces el restablecimiento se logra por la acción del drenaje linfático y la digestión macrofagica que conduce a la eliminación del edema. Cuando la destrucción del tejido es amplia o las células del tejido u órgano no tienen la capacidad de regeneración, la secuela será la cicatrización y por ultimo si el agente patógeno persiste la respuesta inflamatoria aguda podrá convertirse en una respuesta inflamatoria crónica.

Respuesta inflamatoria crónica.

Se produce por la persistencia del agente patógeno, debido a la incapacidad de los macrófagos para eliminar completamente a un patógeno o por exposición a agentes causales de la respuesta inflamatoria.

La expresión de dicha respuesta se lleva a cabo por células mononucleadas como macrófagos o histocitos de variadas formas, con marcada tendencia a la fibrosis y numerosos elementos linfoides de cantidad variable de células plasmáticas. De tal modo que el patrón de esta respuesta es:

• Infiltración de células mononucleares.
• Destrucción hística provocada por las células inflamatorias
• Reparación.
• Agentes etiológicos que producen inflamación crónica.
• Infecciones virales
• Bacterias resistentes.
• Algunos hongos.
• Agentes tóxicos.
• Enfermedades autoinmunes.

Mediadores de la respuesta inflamatoria crónica.

• Proteasas ácidas y neutras
• Factores de crecimiento
• Citocinas
• Sistema de complemento
• Eicosanoides
• Factor de la coagulación V y VI y el factor tisular.

Tipos de inflamación crónica.

Proliferativa.

Cuerpos de Rusell

Se caracteriza por la presencia de tejido de granulación, que consiste en proliferación vascular con la formación de yemas de células endoteliales y de fibroblastos característicos de la reparación que rodean monocitos, macrófagos y células plasmáticas. Por ejemplo las enfermedades autoinmunes o las lesiones provocadas por agentes tóxicos no metabolizables.

No proliferativa.

En este tipo de respuesta existe infiltración difusa o perivascular de linfocitos y células plasmáticas, y durante la observación microscópica es frecuente encontrar la presencia de cuerpos hialinos eosinofilos amorfos denominados cuerpos de Rusell, que son producto de degradación de proteínas sintetizadas por células plasmáticas. Es común hallar estas estructuras en el denominado granuloma periapical.

 Farmacologia

Los analgésicos antiinflamatorios no esterioidesos (AINES) tienen en común ser acidos débiles que tienen la capacidad de inhibir con menor o mayor potencia a la ciclooxigenasa (COX) o sintetasa de prostaglandinas y a la sintetasa de tromboxanos, esta acción permite explicar su utilidad terapéutica como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios.
Se han identificado dos isoformas de La COX. La COX1 que se ha caaterizado  como una enzima constitutiva y la COX2 que se expresa aparentemente solo en el proceso inflamatorio.Todos los AINES comparten en mayor o menor medida una serie de efectos adversos como: reacciones de hipersensibilidad, intolerancia gastrointestinal, hasta sangrado y ulceración. 

ACIDO ACETILSALICILICO

Tienen propiedades analgésicas, antipireticas y antiinflamatorias, en 1987 nace la era de los AINES con el descubrimiento del acido acetilsalicílico por Felix Hoffman. Dos años después Bayer registra el nombre de Aspirina para el acido acetilsalicílico (AAS).

El mecanismo de acción que explica su efecto terapéutico depende de la capacidad que tiene para inhibir de manera no selectiva a la COX, que da como resultado el bloqueo de la biosíntesis de prostanglandinas y tromboxanos.Este fármaco también incrementa el tiempo de sangrado; estabiliza las lisosimas y la permeabilidad capilar, altera el equilibrio acido básico.En dosis altas tiene propiedades hipoglucemiantes. Se absorbe en el tubo digestivo el efecto antiinflamatorio se da en concentraciones de 150 a 300µg/ml.
Penetra lentamnte la barrera hematoencefalica y atraviesa rápidamente la placenta. Se biotransforma rápidamente en plasma e hígado.La excreción renal depende del pH; en la orina alcalina se elimina hasta 85% en orina acida solo 5%.Como antiinflamatorio se utiliza en enfermedades como fiebre reumática, artritis reumatoide y osteoartritis.Esta contraindicado en pacientes con antecedentes de ulcera péptica, las personas que serán sometidas a cirugía deben suspender su administración por lo menos una semana antes de la cirugía para prevenir riesgo de hemorragia postoperatoria, asi como evitarlo en el ultimo trimestre del embarazo, ya que puede prolongar la duración de este.
Los efectos adversos que puede presentar es : nauseas, vomito, mareo, visión borrosa, cansancio, somnolencia y temblor.La intolerancia al AAS se manifiesta por abundante rinorrea, edema y urticaria, cuando la intoxicación es grave se recomienda lavado gástrico.La dosis como antiinflamatorio es de 250 a 500mg de dos a tres veces al dia.

PARACETAMOL.

El acetaminofén en cuanto a su efecto antiinflmatorio es muy débil. Se absorbe en el aparato digestivo y sus efectos inician en 30 minutos. Se une poco a las proteínas plasmáticas y se distribuye en todos los liquidos corporales y se biotranforma en el hígado.Tiene la ventaja de no producir irritación gástrica ni de interferir con la agregación plaquetaria.Esta contraindicado en pacientes con disfunción hepática e insuficiencia renal, los efectos adversos se pueden presentar como nauseas, vomito y dolor abdominal.La dosis habitual por via oral es de 500 a 1000mg, la dosis diaria no debe exceder de 4000mg. 

INDOMETACINA

Tiene la capacidad de inhibir, de manera no selectiva la COX1 y 2, su acción es el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas y tomboxanos. Es veinte veces mas potente que el acidoacetilsalicilico como inhibidor de la COX.Inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado.Su vida media plasmática es de 5 a 10 hras. Se emplea como antiinflamatorio alternativo cuando no hay respuesta satisfactoria con otros fármacos menos toxicos.Sus efectos adversos son; nauseas, pirosis, dolor epigástrico y abdominal.Esta contraindicada en casos de hipersensibilidad, en pacientes con alteraciones en la coagulación y en el embarazo y la lactancia.La dosis usual como antiinflamatorio por via oral es de 25mg de dos a cuatro veces por dia, si es bien tolerado se incrementa 50mg dos veces al dia.

TOLMETIN

(Diclofenaco o Ketorolaco) inhibidores de las COX y síntesis de laas prostaglandinas, prostaciclinas     y tromboxanos.Inhiben la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado. Como antiinflamatorios son mas potentes que el AAS, pero menos que la indometacina  el naproxeno e ibuprofeno.Se emplea solamente como antiiflamatorio en la artritis reumatoide, osteoartritis.Disminuye las concentraciones del acido araquidónico intracelular e inhibe la migración de leucocitos al sitio de inflamación.Como efectos adversos tendremos nauseas vomito, dolor abdominal y eructos. A su vez el tolmetin provoca purpura trombocitopenica alérgica. El uso de ketorolaco por mas de 5 dias se relaciona con el aumento de incidencia de ulcera peptídica y daño renal.El ketorolaco por via oral es de 400mg tres veces al dia. No se recomiendan dosis mayores a 1.8g en 24 hrs.La dosis de diclofenaco via oral es de 100mg al dia, por via intramuscular 75mg cada 12 o 24 hrs. Por via rectal, un supositorio de 100mg cada 24hrs.

NAPROXENO E IBUPROFENO

Capacidad para bloquear la biosíntesis de prostaglandinas y tromboxanos, también inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de protrombina.Los efectos adversos se presentan como nauseas, dispesia, edema periférico y prurito. El ibuprofeno causa irritación y hemorragias gastrointestinales.El uso conjunto de ibuprofeno y aspirina puede reducir el efecto inflamatorio total.La dosis por via oral como antiinflamatorios es de 250 a 500mg dos veces al dia.

ACIDO MEFENAMICO.

Inhibe la COX e impide la síntesis de protaglandinas y tromboxanos. La potencia antiinflamatoria es mayor que la del acidoacetilsalicilico pero su toxicidad limita el uso clínico.Se absorbe completamente a través del tubo digestivo y se metaboliza en el hígado. Se excreta en la orina y en menor proporción en la bilis. Su vida media es de 2 hrs.Es contraindicado en pacientes con hemorragia gastrointestinal, ulcera péptica y discrasias sanguíneas.Como efectos adversos se presentara dolor abdominal, diarrea, anemia y dermatitis alérgica.Por  via oral la dosis será de 250mg cada 6hras y no se debe usar por mas de 5 dias.

CLONIXAMATO DE LISINA

Caracteristicas similares al acido mefanamico incluyendo su toxicidad, se absorbe bien por via oral aunque también puede ser por via intravenosa.Se distribuye por todo el organismo y tiene vida media de 2hrs por via oral y de 16 minutos por via intravenosa.Por via oral de 125 a 250mg y de 100mg por via intravenosa. No se recomienda su uso en niños. 

PIROXICAM

Inhibe la migración de leucocitos hacia el sitio de la inflamación y la liberación de enzimas lisosomicas, en su eficacia como antiinflamatorio tiene menos efectos secundarios de gastrotoxicidad y es de 10 a 30 veces mas potente que la aspirina y el ibuprofeno e igual de potente que el ketorolaco. Administracion cada 24 horas.Entre sus efectos adversos se presentan síntomas gastrointestinales, tinnitus, cefalea y exantemas.Dosis oral de 20mg al dia como dosis única.

METAMIZOL

(Dipirona) el efecto antiinflamatorio es muy limitado en comparación con los otros AINES, se metaboliza en el hígado y se elimina en la orina, tiene una vida media plasmática de 8 a 10 hrs. Puede administrarse por via oral o intravenosa.No se debe administrar a personas con insuficiencia renal o hepática aguda.La dosis oral es de 500 a 100mg cada 6 horas y por via intramuscular es de 1000mg cada 6 horas y por via intravenosa 1000mg cada 12 hras administrando lentamente. 

CELECOXIB

Tiene mayor selectividad para inhibir la COX2 lo que sugiere la incidencia de efectos adversos gastrointestinales menores.Absorbe muy bien por via oral y tiene vida media de 11 hrs, no tiene efecto sobre la síntesis de tromboxano ni sobre la agregación plaquetaria.Es posible que induzca a erupciones cutáneas y ulceras. 

NIMESULIDE

Cuatro veces mas potente que la indometacina y cinco o seis veces mas selectivo para inhibir la COX 2Disminuye la formación de radicales libres de oxigeno, lo que contribuye al efecto antiinflamatorio.Controla la expresión y síntesis de algunas proteasas extracelulares que participan en la degradación de la matriz de cartílago  

          Por: Sharon B. Reyes García.  3016

 Fuente:

•  Leyva H.E., Gaitán C.L. Patología general e inmunología. México. Editorial Trillas; 2008.
•  Velázquez, Lorenzo. et al. Farmacología Básica y Clínica. 18o ed. Ed.Médica Panamericana. 2009.